Estamos de nuevo de vuelta con Sara Arroyo Moreno, tras su paso con la entrada de El comienzo de la Era de la terapia fágica - Freno a la Era post-antibióticos (1). Ahora viene con los enzibióticos. Pasen y lean!
La era de los enzibióticos
En esta línea de conseguir menos
resistencias, lo más nuevo que se ha estado desarrollando ha sido emplear
solamente las enzimas líticas de los bacteriófagos, en lugar del bacteriófago
completo. Estas enzimas son proteínas que tienen estos virus que les permiten
romper la pared celular de las bacterias y así salir de las mismas (una vez se
han multiplicado), rompiéndolas. Se ha visto que estas enzimas se pueden aplicar
directamente produciendo gran eficacia de lisis. Al aplicar solamente las
proteínas purificadas se pueden evitar las resistencias que se producirían
por parte de la bacteria para evitar la infección por fagos (modificación de
receptores, inducción de infecciones abortivas...). Estas enzimas atacan a
la molécula más conservada de la pared celular bacteriana, la colina. De tal
forma que la producción de resistencias es prácticamente inverosímil, porque
una mutación en esta molécula para conseguir resistir el efecto de estas
proteínas no podría ser viable, por ser una molécula tan esencial. El problema
de los antibióticos comunes es que no atacan a puntos tan esenciales para la
bacteria, por lo que pueden modificarlos sin afectarse su viabilidad, lo cual
genera gran cantidad de resistencias, las cuales son agravadas con el uso
masificado.
Para entender las resistencias
bacterianas tenemos que pensar un poco en términos de biología evolutiva. Los
organismos en sus ciclos de replicación pueden producir errores, los cuales
pueden producir mutaciones, es decir, cambios en sus genomas, que les aporten
nuevas funciones que, a veces, pueden ser beneficiosas. Estos cambios se
producen de forma totalmente aleatoria y en la mayoría de las ocasiones son
perjudiciales para el organismo. Sin embargo, ante determinadas condiciones,
como en el caso de las bacterias ante la presencia de antibióticos,
si la diana a la que afecta un antibiótico es modificada y la bacteria sigue
siendo viable (es decir, no es un cambio esencial), una bacteria resistente a
ese antibiótico será la que prolifere (las bacterias sensibles morirán),
actuando así la selección natural. Por ello, en el caso de emplear enzimas
líticas, al tener una diana tan conservada, la mutación en la misma
prácticamente no generaría ninguna bacteria viable, por ello este campo tiene
gran potencial.
El uso de enzimas líticas de
bacteriófagos como fármacos se denomina “enzibióticos”. Estas enzimas tienen que
enfrentarse al reto de las bacterias Gram negativas, las cuales tienen una
pared celular más externa adicional, lo cual puede suponer un impedimento para
poder lisar las bacterias, sin embargo, mediante modificaciones físicas,
químicas y biológicas de las enzimas líticas se ha conseguido que éstas puedan
atravesar la membrana más externa y así poder lisar las bacterias. En este
aspecto están trabajando varios grupos de investigación entre los que destacan
el de Vicent Fischetii de la Universidad de Rockefeller o en el ámbito nacional,
el grupo de investigación de Pedro García en el Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC).
Varias empresas norteamericanas,
entre las que destacan Intralityx y ContraFectya están trabajando en la
comercialización de productos terapéuticos basados en bacteriófagos y en sus
enzimas líticas. En EEUU también hay algunos centros que ofrecen terapia fágica
personalizada para tratar algunas enfermedades bacterianas crónicas, como es el
caso del Instituto Eliava, en Georgia.
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| Imagen 1. Resultado del tratamiento de una herida con un cóctel de bacteriófagos. |
La unión hace la fuerza
Otra posible vía que puede tener
el uso de bacteriófagos no es ya que actúen como un sustituto a los
antibióticos, si no que actúen de forma conjunta a los mismos. De esta forma,
al actuar de forma combinada, un antibiótico de amplio espectro convencional
junto con una preparación de bacteriófagos se ha visto que se pueden eliminar
muchas más bacterias que poniendo ambos tratamientos por separado, y también
bastantes más que si se suman los efectos de los dos tratamientos por separado, es decir, esta combinación da lugar a una sinergia en el tratamiento
anti-bacteriano, por lo que se podrían eliminar muchas más bacterias. También
se ha visto que al combinar un antibiótico con un bacteriófago las bacterias
desarrollan mucha menos resistencia a los antibióticos. Sin embargo, estos
estudios aun solo se han llevado a cabo in
vitro (en placas de cultivo en el laboratorio, en condiciones controladas),
por lo que, aunque esta combinación parece muy prometedora, debemos ser
prudentes aún.
Otras terapias fágicas
Los bacteriófagos pueden tener, además, un enorme potencial en otras aplicaciones terapéuticas. Pueden actuar
como transportadores de moléculas terapéuticas; mediante ingeniería genética se
pueden llevar a cabo modificaciones en estos virus para cambiar su afinidad,
pudiendo hacer que, en lugar de matar bacterias, puedan matar células cancerosas.
También pueden tener usos en vacunas, empleando fagos modificados que activen una respuesta inmune, permitiendo así que la vacuna sea más efectiva porque se
favorecería la formación de anticuerpos protectores.
Escrito por Sara Arroyo Moreno, Grado en Biotecnología por la Universidad Politécnica de Madrid
Esperemos que os haya gustado.
Y si queréis profundizar aún más sobre el tema. Nuestra compañera Sara Arroyo nos deja todos estos enlaces y artículos científicos:
- Apice, L.D., Costa, V., Sartorius, R., Trovato, M., Aprile, M., Berardinis, P. De, 2015. Stimulation of Innate and Adaptive Immunity by Using Filamentous Bacteriophage fd Targeted to DEC-205 2015. doi:10.1155/2015/585078
- Bikard, D., Euler, C.W., Jiang, W., Nussenzweig, P.M., Goldberg, G.W., Duportet, X., Fischetti, V.A., Marraffini, L.A., 2014. Exploiting CRISPR-Cas nucleases to produce sequence-specific antimicrobials. Nat. Biotechnol. 1–6. doi:10.1038/nbt.3043
- Bull, J.J., Gill, J.J., 2014. The habits of highly effective phages: Population dynamics as a framework for identifying therapeutic phages. Front. Microbiol. 5. doi:10.3389/fmicb.2014.00618.
- Citorik, R.J., Mimee, M., Lu, T.K., 2014. Sequence-specific antimicrobial susing efficiently delivered RNA-guided nucleases. Nat. Biotechnol. 1–7. doi:10.1038/nbt.3011
- Cleary, J.M., Ray, D.S., 1980. Replication of theplasmid pBR322 under the control of a cloned replication origin from the single-stranded DNA phage M13. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 77, 4638–4642. doi:10.1073/pnas.77.8.4638
- Dennehy, J.J., Abedon, S.T., Turner, P.E., 2007. Host density impacts relative fitness of bacteriophage Φ6 genotypes in structured habitats. Evolution (N. Y). 61, 2516–2527. doi:10.1111/j.1558-5646.2007.00205.x
- Deporter, S.M., Mcnaughton, B.R., 2014. Engineered M13 Bacteriophage Nanocarriers for Intracellular Delivery of ExogenousProteins to Human ProstateCancerCells.
- Díez-Martínez, R., De Paz, H., Bustamante, N., García, E., Menéndez, M., García, P., 2013. Improving the lethal effect of Cpl-7, a pneumococcal phage lysozyme with broad bactericidal activity, byinvertingthe net charge of itscellwall-binding module. Antimicrob. AgentsChemother. 57, 5355–5365. doi:10.1128/AAC.01372-13
- Gerstmans, H., Rodriguez-Rubio, L., Lavigne, R., Briers, Y., 2016. From endolysins to Artilysin(R)s: novel enzyme-based approaches to killdrug-resistant bacteria. Biochem. Soc. Trans. 44, 123–128. doi:10.1042/BST20150192
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- Smith, G.P., 1985. Filamentous fusion phage: novel expression vectors that display cloned antigen son the virion surface. Science 228, 1315–1317. doi:10.1126/science.4001944
- Torres-Barceló, C., Arias-Sánchez, F.I., Vasse, M., Ramsayer, J., Kaltz, O., Hochberg, M.E., 2014. A window of opportunity to control the bacterial pathogen Pseudomonas aeruginosa Combining antibiotics and phages. PLoSOne 9. doi:10.1371/journal.pone.0106628
- Winter, G., Griffiths, A.D., Hawkins, R.E., Hoogenboom, H.R., 1994. Making antibodies by phage display technology. Annu. Rev. Immunol. 12, 433–55. doi:10.1146/annurev.iy.12.040194.002245
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